Проектирование и строительство фармацевтических производств

Стандарт GMP - фармацевтические производства под ключ. Фармацевтические проекты.
ФАРМПРОИЗВОДСТВА
Проектирование по GMP
Чистые помещения
Строительство под ключ

медицинский инжиниринг FAVEA
СЕРВИС
Технический сервис оборудования

Практическая валидация, семинары, курсы, тренинги. Международный аудит. Стандарты GMP
УЧЕБНЫЙ ЦЕНТР
Практическая валидация. Семинары, курсы, тренинги. Стандарты GMP

льготное финансирование реконструкций
ФИНАНСИРОВАНИЕ
Льготное кредитование проектов чешскими банками

Чистые помещения для фармацевтических производств

Чистые помещения (или, так называемые, чистые комнаты) основательно вошли в фармацевтическую отрасль, и этому ненужно удивляться, ведь без них невозможно производство не одного лекарственного средства.

Чистое помещение (чистые комнаты или зоны) — это своего рода «помещение-барьер»,  которое служит препятствием  для проникновения всевозможных контаминантов, а в воздухе, такого помещения поддерживается определённое количество частиц в определенном размере на один кубический метр. Такими частицами-контаминантами могут быть микроорганизмы, химические пары, аэрозольные частицы, частицы пыли или грязи.

Следует отметить, что проведения измерений счетной концентрации частиц в воздухе в чистых комнатах недостаточно, поэтому наряду с этим, подлежат периодическому мониторингу и такие параметры как, температура, давление и влажность. Чистые помещения, строятся и используются так, чтобы свести к минимуму поступление, генерацию и накопление таких частиц внутрь помещения.

Зачастую чистое помещение проектируется и строится внутри существующих зданий по принципу «здание в здании».

монтаж чистых помещений, чистые помещения

Для отделки чистых помещений обычно используют сэндвич-панели, и для стен, и для потолка. Сэндвич-панель - это панель, которая состоит из двух металлических листов  с двухсторонним полимерным покрытием и наполнителем между листами, чаще всего, из минеральной базальтовой ваты или пенополиуретаном. Сэндвич-панели соединяются между собой особенными замками специального назначения с жесткой фиксацией, а все стыки подлежат герметизации. Стеновые панели крепятся на алюминиевый профиль, который монтируется на выровненный пол с применением фасонных скругляющих элементов, чтобы обеспечивать герметичность конструкций и удобство уборки чистых помещений. Сэндвич-панели хорошо выдерживают регулярную санитарную обработку помещений с применением всевозможных дезинфектантов. В запотолочном пространстве чистого помещения прокладываются инженерные коммуникации, например воздуховоды приточно-вытяжной вентиляции.

Пол чистой комнаты, может быть выполнен из специального сварного антистатического не пористого линолеума, который должен быть стойким к износу и легко поддаваться санитарным манипуляциям. Также полы чистого помещения могут быть наливными без сварных швов, что позволяет проводить эффективную очистку и дезинфекцию, которая необходима для подготовки чистого помещения к производству лекарственных средств (критически принципиально для лекарств, которые производятся в асептических условиях).

Необходимость в чистых помещениях и чистых зонах объясняется тем, что расположение производственного участка в условиях городской среды или промышленной зоны неизбежно приведут к загрязнению лекарственных средств совокупностью контаминантов из окружающей среды, если не выполнять фильтрацию воздуха с использованием высокоэффективных фильтров  (HEPA).

Работающий персонал, технологическое оборудование и строительные конструкции генерируют загрязнения. В чистом помещении примерно 70-80% микро загрязнений приходятся на человека, 15-20%- на оборудование, 5-10%- на окружающую среду.

Чистота воздуха является критическим условием в производстве лекарственных средств, особенно стерильных лекарственных средств, и средств, производимых в асептических условиях, где нужны чистые помещения и чистые зоны, требуется обеспечения перепадов давления, микробиологической чистоты воздуха, чтобы производимые лекарственные средства не содержали патогенных микроорганизмов.

Для производства стерильных лекарственных средств правила GMP (Надлежащая производственная практика) устанавливают:

  • классификацию чистых зон, включая предельно допустимые концентрации частиц в воздухе;
  • значения скорости однонаправленного потока воздуха;
  • величины перепадов давления между чистыми помещениями с различными классами чистоты;
  • требования к контролю чистоты (мониторингу) и испытаниям чистых помещений;
  • предельно допустимые концентрации микроорганизмов для разных зон;
  • требования к персоналу, помещениям, инженерным системам.

Требования к концентрации частиц в воздухе различают для оснащенного и эксплуатирующего состояния.

В соответствии с действующим руководством по Надлежащей производственной практике:

Оснащенное состояние чистого помещения (at-rest) – состояние, в котором построенное и функционирующее чистое помещение укомплектовано оборудованием, которое полностью установлено, но технологический процесс не выполняется, а материалы, продукт и персонал отсутствует.

Эксплуатируемое состояние чистого помещения ( operational ) – состояние, в котором чистое помещения, функционирует установленным образом, с установленным технологическим оборудованием, с установленной численностью персонала, работающего в соответствии с документацией.

Измерение счетной концентрации частиц в воздушной среде чистых производственных помещений, производится оптическими счетчиками аэрозольных частиц, как в оснащенном, так и в эксплуатируемом состояниях чистых помещений.

Важной характеристикой чистых производственных помещений есть класс чистого помещения.

В таблице №1 представлена классификация чистых производственных зон, согласно требованиям GMP ЕС. Следует отметить, что стандарт GMP не является догмой, поэтому с учетом постоянного накопления нового опыта в сфере обращения лекарственных средств, требования к чистоте воздуха неоднократно менялись, но с 2008 года они неизменны.  

Таблица №1

Зона

Максимальное допустимое число частиц в 1 м³ воздуха,
при размере частиц, равном или большем

В оснащенном состоянии

В эксплуатируемом состоянии

0,5 мкм

5,0 мкм

0,5 мкм

5,0 мкм

А

3 520

20

3 520

20

B

3 520

29

352 000

2 900

C

352 000

2 900

3 520 000

29 000

D

3 520 000

29 000

Не регламентируется

Не регламентируется

 

Зона А - локальная зона для проведения критических операций в асептических условиях, где есть высокий риск для качества продукции. Важным моментом, в таких зонах есть однонаправленный поток воздуха, который обеспечивает в незамкнутой чистой зоне однородную скорость 0,36 -0,54 м/c.

Зона В - зона, которая окружает зону А и необходима для асептического производства;

Зоны С и D - чистые зоны, которые используются для менее ответственных стадий производства стерильной продукции.

Безусловно, на требования GMP к классификации чистых помещений, влияние оказал международный стандарт ISO 14664-1. Этот стандарт был принят в 1999 г. и установил единую классификацию чистоты воздуха по частицам для всех областей применений чистых помещений. В странах СНГ он был введен как ГОСТ ИСО 14664-1 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемы среды. Часть 1 Классификация чистоты воздуха» в 2002 году. В Украине он был введен в 2004 году как ДСТУ ГОСТ ИСО 14664-1:2004.

На данный момент в правилах GMP ЕС, а также гармонизированных правилах GMP действующих в России и Украине к обозначениям зон A, B, C и D используется классификация по стандарту EN ISO 14644-1, который устанавливает классы чистоты, например,

  • Класс А по количеству частиц в воздухе размером ≥5,0 мкм соответствует класс 4,8 ИСО, по частицам с размерам ≥0,5 мкм - класс 5 ИСО,
  • Зона В в оснащённом состоянии соответствует класс 5 ИСО, а в эксплуатируемом – класс 7 ИСО для обоих значений пороговых частиц;
  • Зона С соответствует классу чистоты 7 ИСО и 8 ИСО.
  • Зона D в оснащённом состоянии соответствует классу чистоты 8 ИСО, а для эксплуатируемого состояния требования к чистоте воздуха по частицам не регламентируются.

Также следующим критическим фактором, который влияет на чистоту помещения для производства лекарственных средств, есть перепад давления. Он выступает своего рода барьером от различных загрязнений и от проникновения их из одного помещения в другое. Существуют, по крайней мере, три способа защиты от загрязнений:

  • Защита процесса от окружающей среды;
  • Защита окружающей среды от процесса;
  • Одновременная защита процесса и окружающей среды друг от друга.

Эти способы, могут быть реализованы за счет, например перепадов давления между помещениями. Перепады давления между соседними помещениями разных классов чистоты должны быть 10-15 Па.

Если используются изоляторы, то перепад давления в изоляторе, должен быть более высоким по сравнению с обычными чистыми помещениями. При защите окружающей среды от процесса, где ведется работа с вредными веществами, давление должно быть ниже, чем в соседних помещениях. В случае необходимости защиты процесса и окружающей среды друг от друга, нужно предусмотреть чередование помещений с пониженными и повышенными давлениями воздуха.

При выше изложенных требованиях также следует проводить аттестацию (квалификацию) чистых помещений и текущий мониторинг, для подтверждения того, что чистые помещения соответствуют заданным требованиям. 

Марина Титова
Менеджер Департамента Развития и Технической поддержки 


 

Чистые помещение - проектирование и строительство, проекты "под ключ"